De Define S biedt ruimte aan een ATX, Micro-ATX of Mini-ITX moederbord. Er is plaats voor drie 2,5/3,5-inch drives, daarnaast voorziet de Define S in nog eens twee dedicated 2,5-inch posities. Fractal Design heeft ervoor gekozen om 5,25-inch bays weg te laten en deze ruimte te benutten om meer koelcapaciteit te bieden. Zo is voorin de behuizing ruimte voor drie 120 of 140 mm ventilatoren en ook bovenin de kast kunnen er drie geplaatst worden. Achter- en onderin de behuizing is eveneens plek voor een ventilator. Twee 1200 RPM Fractal Design Dynamic GP14 fans worden meegeleverd. De kast biedt ruimte aan videokaarten tot een lengte van 425 mm, wanneer er een ventilator verwijderd wordt zelfs tot 450 mm. Verder is er plaats voor een ATX-voeding met een lengte van 180 mm of, indien er geen ventilator onderin de behuizing aanwezig is, tot een lengte van 300 mm. De kast is voorzien van filters voor de ventilatoren en is voorbereid op waterkoeling en kabelmanagement. Aan de voorzijde zijn twee USB 3.0-poorten en audio aansluitingen aanwezig. Het geheel meet 233x465x533 mm.